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　　如果“疫苗中添加核酸物質能增強人體對抗原的反應，為企業(yè)節(jié)省抗原”�？乖�等生產原料占據了疫苗生產成本中的大部分。

　　狂犬疫苗“監(jiān)管難度最大”。時任國家藥監(jiān)局副局長吳湞在2008年江蘇延申和河北福爾兩家公司問題疫苗案后解釋，狂犬疫苗監(jiān)管有其特殊性。

　　長生生物也是中國狂犬疫苗市場的主要廠商之一。2017年，該公司狂犬疫苗獲得了中國狂犬疫苗市場2成以上的份額。

騰訊《棱鏡》作者江曉川

　　長生生物曾向投資者重點提示的經營風險被應驗。該公司在2017年年報中表示，“公眾對疫苗風險認知不足和情緒效應，傾向于放大疫苗實際風險”，因此“涉及疫苗產品任何確診或疑似事故都可能引發(fā)行業(yè)監(jiān)管部門叫停銷售或接種者排斥”。

　　7月15日，國家食藥監(jiān)總局公告稱，國家藥品監(jiān)督管理局組織對長春長生生物科技有限責任公司(簡稱：長生生物)開展飛行檢查，發(fā)現長生生物存在狂犬疫苗生產記錄造假等行為，已被收回藥品GMP證書，責令停止生產狂犬疫苗。

　　GMP證書是用于證明某類藥品生產符合強制性標準的文件，須企業(yè)從原料、設施、生產流程等多方面達到要求才可獲得。生產記錄造假，意味著疫苗生產流程事實上與強制性要求不符，使得疫苗質量不可控。

　　國家藥監(jiān)局確認，“所有涉事批次產品尚未出廠和上市銷售，全部產品已得到有效控制”。長生生物(002680.SZ)表示，其正對有效期內所有批次的凍干人用狂犬疫苗(Vero細胞)實施召回。

　　長生生物在7月16日的公告中稱，根據其對相關狂犬疫苗產品的不良反應監(jiān)測，“未發(fā)現因產品質量問題引起的不良反應”。

行業(yè)人士推測：有效成分造假

　　狂犬病病毒會引發(fā)神經系統(tǒng)損傷，并導致急性進行性腦炎，“一旦出現臨床癥狀，幾乎全部死亡”。世界衛(wèi)生組織說，這種由病毒引起的動物源性傳染病，每年估計造成59000人死亡，其中4成病例是15歲以下的孩童。

　　因此，確保適用于“暴露前預防”及“暴露后預防”的狂犬疫苗有效性極為重要。

　　目前，藥監(jiān)部門暫未公布長生生物的違規(guī)詳情。上海疾控中心醫(yī)師陶黎納告訴騰訊《棱鏡》，他及業(yè)內同行猜測，長生生物或在疫苗有效成分上造假，“問題是否嚴重，要看有效成分的實際含量，標準是2.5IU/劑，如果只是降到2.0IU/劑，那問題或許還沒那么嚴重”。陶黎納同是自媒體《疫苗與科學》的主理人。

　　此前，中國已發(fā)生多起問題狂犬疫苗事件。10年前，江蘇延申生物科技公司及河北福爾生物制藥公司均被曝光，有部分批次狂犬疫苗未能合格，效價低于國家標準，可能造成疫苗防護效果減弱。

　　涉事公司共有7個批次21.58萬人份人用狂犬疫苗存在問題，但這些問題疫苗全部流入市場并被接種，涉及27個省區(qū)364個疾控中心。

　　作為處罰，藥品監(jiān)管部門收回了兩家公司的狂犬疫苗GMP證書，并沒收其違法所得，處以貨值3倍的罰款——江蘇延申和河北福爾分別被罰約2560萬元及564萬元，7名及2名直接責任人被要求“10年內不得從事藥品生產、經營活動”。

降低成本或是主要動機

　　從先例來看，狂犬疫苗廠家造假，“降低生產成本”或是主要原因。

　　陶黎納告訴騰訊《棱鏡》，大連金港安迪公司2008年的疫苗造假，正是基于成本原因。當時，金港安迪違規(guī)添加核酸物質作為佐劑，這使得狂犬疫苗“在有效成分低于國家標準的情況下，能獲得等同于合格疫苗的免疫效果，為企業(yè)降低三分之一到一半的成本”。

　　這一觀點與業(yè)界人士的說法相符。時任國家藥監(jiān)局藥品注冊司生物制品處處長尹紅章稱，“疫苗中添加核酸物質能增強人體對抗原的反應，為企業(yè)節(jié)省抗原”�？乖�等生產原料占據了疫苗生產成本中的大部分。

　　當時，疫苗批簽發(fā)機構中國食品藥品檢定研究院(簡稱“中檢院”)的研究員董關木表示，被違規(guī)添加的聚肌胞注射液在動物實驗中被證明的確能“很好地提高疫苗效果”，但對人體是否有效、是否安全，仍有待評估。

　　然而，考慮到藥品生產的嚴肅性，時任國家藥監(jiān)局新聞發(fā)言人顏江瑛確認，藥企須嚴格按照生產批件和批準的工藝生產疫苗，“擅自添加核酸物質是違法行為”。

　　疫苗研發(fā)科學家崔翔告訴騰訊《棱鏡》，作為通行慣例，藥物成分和生產工藝均須接受藥監(jiān)部門嚴格把控，“按ICH的標準，工藝上的改動也要申報，批準后才能使用”。

　　ICH指的是“國際人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會”，其標準被中國藥監(jiān)部門引為藥品審批和監(jiān)管的重要原則。

狂犬疫苗監(jiān)管難度最大?

　　狂犬疫苗“監(jiān)管難度最大”。時任國家藥監(jiān)局副局長吳湞在2008年江蘇延申和河北福爾兩家公司問題疫苗案后解釋，狂犬疫苗監(jiān)管有其特殊性。

　　難題之一，在于疫苗企業(yè)能輕易“甩鍋”，逃避責任。暴露后預防措施中，注射狂犬疫苗僅是其中之一，即便問題疫苗導致出現致死病例，也無法完全確認就是疫苗的問題。

　　世衛(wèi)組織發(fā)布的立場文件和中國疾控中心發(fā)布的防控技術指南要求，除接種疫苗外，還需徹底清潔創(chuàng)口。對于有出血或粘膜被動物唾液污染的嚴重暴露狀況，還需注射抗狂犬病血清或狂犬病人免疫球蛋白。

　　難題之二，在于疫苗產品質量穩(wěn)定性差。吳湞稱，受外界溫度影響，狂犬疫苗的抗原活性在2-8攝氏度的保存溫度之外“呈遞減狀態(tài)”，造成部分有效期內的疫苗達不到標準要求。

　　中檢院的疫苗批簽發(fā)標準要求，凍干人用狂犬疫苗(Vero細胞)——也就是長生生物的涉事產品類型——出廠效價應不低于4.0IU/劑，以滿足有效期內不低于2.5IU/劑的藥典標準。

　　難題之三，在于疫苗合格檢測時間長。“檢測結果出來時，市場銷售的藥品往往已被用完”，按吳湞的說法，“按照WHO推薦的中國藥典收載的標準檢測方法，檢測疫苗合格與否的時間長達兩個月。”

這是否意味著檢測結果出來之前，狂犬疫苗已經上市銷售?

　　有疾控中心人士表示，鑒于狂犬疫苗的特殊性，“有這個可能”，所以藥監(jiān)部門對生產流程把控特別嚴格。然而，有武漢一家疫苗企業(yè)從業(yè)者及中檢院人士都向騰訊《棱鏡》否認了這一說法：疫苗實行批簽發(fā)，檢測結果出來前，疫苗無法上市，“結果沒出來，出了問題誰負責?”由于未獲授權，相關人士要求匿名。

　　難題之四，在于市場需求量大，造假情況時有發(fā)生。“在狂犬病高發(fā)地區(qū)，疫苗常常供不應求，因此假疫苗時�；燠E其中”。

　　中檢院的批簽發(fā)數據顯示，2017年各類人用狂犬疫苗合計簽發(fā)885批，約1700萬份。長春長生的涉事疫苗類型正是中國市場上主流的人用狂犬疫苗類型，超過2017年批簽發(fā)份數的八成。

　　同樣來自中檢院的數據顯示，2017年人用狂犬疫苗批簽發(fā)檢驗中，有7批疫苗不符合規(guī)定，其中廣州諾誠生物制品有限公司1批，涉及疫苗約2.2萬人份;凱榮-貝林公司6批，涉及疫苗約3.7萬人份。

　　生物制品的批簽發(fā)是藥品監(jiān)管部門的強制監(jiān)管手段之一，要求對每批出廠上市的疫苗、血液制品等進行強制檢驗審核，不合格者不得上市。

　　涉事疫苗占市場兩成份額

　　涉事疫苗GMP證書被收回，根據監(jiān)管規(guī)定，這意味著長生生物不再具備生產這一類型狂犬疫苗的資格。這家疫苗生產企業(yè)稱，目前暫無法預計準確的復產時間。

　　一個數據是，2017年，監(jiān)管部門收回GMP證書157張，其中65張得以發(fā)回。

　　現實狀況是，即便證書得以發(fā)回，長生生物也很可能錯過夏季這個狂犬疫苗出貨的高峰期。一份基于143張GMP證書發(fā)回時間的統(tǒng)計數據顯示，監(jiān)管機構發(fā)回GMP證書時間的平均數及中位數均在100天左右。

　　由于狂犬疫苗在長生生物產品線中的重要地位，其年度銷售數據或將受到巨大影響。公告顯示，2017年長生生物的狂犬疫苗收入約7.3億元，占全部疫苗收入的48%。并且，相較于長生生物稍有下降的總體收入(-0.46%)，狂犬疫苗的收入在2017年增長了一成。

　　同時，長生生物也是中國狂犬疫苗市場的主要廠商之一。2017年，該公司狂犬疫苗獲得了中國狂犬疫苗市場2成以上的份額。公告顯示，其生產的“凍干人用狂犬疫苗(Vero)”占據約該類型疫苗四分之一的市場份額;而疫苗批簽發(fā)監(jiān)管機構的數據顯示，此類疫苗占中國狂犬疫苗市場的8成以上。

　　至7月17日發(fā)稿時截止，長生生物已連續(xù)兩日跌停。